La famiglia Spengler torna dove tutto è iniziato, l'iconica caserma dei pompieri di New York, e si unisce agli Acchiappafantasmi originali che hanno sviluppato un laboratorio di ricerca top-secret per portare la lotta ai fantasmi a un livello superiore. Quando la scoperta di un antico artefatto scatenerà una forza malvagia, i vecchi e nuovi Ghostbusters dovranno unire le forze per proteggere la loro casa e salvare il mondo da una seconda era glaciale.
